Organoïdes dérivés de patients pour des stratégies de médecine de précision fonctionnelle
Malgré des avancées majeures, la médecine de précision basée sur la génomique et les thérapies ciblées ne bénéficie actuellement qu'à 7-10% des patients. Notre projet vise à compléter ces approches moléculaires par des approches de médecine fonctionnelle personnalisée (FPM), basées sur la réponse objective d'un test médicamenteux ex-vivo réalisé sur organoïdes dérivés de patients (ODP)) (=AVATAR DE TUMEUR). Effectué sur une base d'un patient, un test, ceci va iIdentifier des médicaments efficaces contre la tumeur, quel que soit son profil moléculaire ou sa localisation anatomique, ainsi qu'à modéliser et anticiper la résistance au traitement. Depuis leur découverte il y a 10 ans, les organoïdes sont devenus des outils puissants mais ne sont pas encore exploités en clinique en raison du manque de cohortes prospectives importantes abordant la validité et l'utilité cliniques de cette approche pour les cancers solides. À l'interface entre l'INSERM et l'hôpital Gustave Roussy, le laboratoire Jaulin offre l'écosystème idéal pour relever ce défi.
Notre objectif est de développer 3 tests qui sera mis en œuvre dans la clinique et contribuera à générer de nouvelles connaissances à partir de spécimens tumoraux de patients :
- Le chemogramme testeront la sensibilité de chaque organoïde à un large éventail de médicaments (chimiothérapies, thérapies ciblées) permettant de choisir le meilleur traitement et d'éviter les toxicités inutiles des traitements inefficaces.
- L'immunogramme prédira la réponse de chaque patient aux traitements d'immuno-oncologie, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aux thérapies cellulaires adoptives (CAR-T).
- l'invagram prédira l'agressivité (prolifération x invasion) des cancers afin de permettre une surveillance personnalisée des patients à risque de rechute
RHU ORGANOMIC
Sur la base de nos travaux fondamentaux sur les PDO (Roy et al. 2017), ce programme de recherche “ du laboratoire à la clinique ” a été approuvé et financé par un Subvention RHU (ORGANOMIC). Notre consortium de partenaires académiques et industriels a pour objectif de développer des outils de diagnostic in vitro basés sur les PDO. Il combinera des technologies de pointe telles que l'intelligence artificielle, la modélisation mathématique, des approches basées sur la microscopie et la micro-ingénierie pour générer des “ tumeurs sur puce ” destinées à standardiser et automatiser à grande échelle les tests réalisés sur des organoïdes dérivés de chaque patient.
Études précliniques : ORGANOPREDICT
“Mise en œuvre clinique d'une stratégie de médecine personnalisée basée sur des OP patients.
Pour les stratégies FPM pour les patients, nous avons besoin
- Évolutivité: développer la PDO chez la plupart des patients à partir de minuscules biopsies d'aiguille (taux de prise en charge),
- Temporalitéafin de ne pas laisser les patients sans traitement, il a fallu pouvoir établir, amplifier et tester la présence de drogues dans les OPF le plus rapidement possible (délai de traitement),
- Prévisibilité: Il faut déterminer la sensibilité et la spécificité des chémogrammes pour évaluer leur valeur prédictive.Nos deux études pilotes sur les cancers colorectal et pancréatique, comprenant respectivement 40 et 81 patients, ont donné des résultats très similaires. (voir publications: Cartry et al, 2023 J Clin Exp res; Boileve et al, Gastroenterology, 2024)
Nous avons généré des organoïdes pour 63% patients et produit le rapport chémogramme en 6,3 semaines en moyenne pour un panel de 25 médicaments anticancéreux. Notre essai présente une sensibilité de 93%et une spécificité de 84%. De manière importante, pour 81% des patients, nous avons identifié au moins une molécule efficace et trois molécules efficaces en moyenne dans notre cohorte. Ces résultats et l'amélioration de la technologie ont prouvé que malgré les contraintes, la technologie des organoïdes pourrait être testée dans un essai clinique interventionnel, à condition que la biopsie soit réalisée au début de la dernière ligne de traitement.
Études cliniques : ORGANOTREAT
Nous avons ouvert cet essai clinique en 2022. Couvrant toutes les tumeurs solides, il est le premier essai clinique national de médecine personnalisée basé sur les PDOs et l'une des premières à l'échelle internationale, nous permettant de prendre une position stratégique dans le domaine. Il s'agit d'un essai académique multicentrique interventionnel promu par Gustave Roussy visant à déterminer la faisabilité et l'efficacité de la médecine personnalisée fonctionnelle basée sur des organoïdes.
Le premier segment de cet essai est une phase I/II intitulée ORGANOTREAT-01, qui vise à tester la faisabilité et l'efficacité d'un test médicamenteux personnalisé réalisé à partir d'organoïdes dérivés de 60 patients atteints de cancer colorectal, vient de s'achever. Notre objectif principal est déjà positif puisque nous avons généré des chémo-grammes pour 81% patients et effectué le test en 6,1 semaines.
- La proportion de patients effectivement traités conformément aux recommandations de la CTB et,
- La réponse tumorale au traitement basée sur leur chémogramme (mesure de l“« indice de modulation de la croissance » ou GMI (correspondant au rapport des survies sans progression avec la précédente ligne de traitement (PFS2/PFS1)), ces données sont actuellement collectées.
